Ελπίδες για θεραπεία του Αλτσχάιμερ από την Κρήτη

Συνέντευξη στον ΠΑΝΑΓΙΩΤΗ ΓΕΩΡΓΟΥΔΗ

Πρωτοποριακή έρευνα παγκοσμίως στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Κρήτης, με επικεφαλής τον καθηγητή Αχιλλέα Γραβάνη, υπεύθυνο του Εργαστηρίου Φαρμακολογίας, εξουδετέρωσε ολοκληρωμένα και θεράπευσε στο εργαστήριο βαριές νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως Αλτσχάιμερ, σκλήρυνση κατά πλάκας κ.λπ., σε συνεργασία σταδιακά με το Εθνικό Ιδρυμα Ερευνών, το Ιατροβιολογικό Ινστιτούτο της Ακαδημίας Αθηνών και το Ιδρυμα Τεχνολογίας και Ερευνας (ΙΤΕ).  

Αυτό επιτεύχθηκε με τη χρησιμοποίηση μιας κατηγορίας ουσιών που ονομάζονται μικρονευροτροφίνες, και ιδιαιτέρως η λεγόμενη δευδροεπιανδροστερόνη (DHEA), με την κατάλληλη χρήση και τροποποίησή της, αντιμετώπισε αποτελεσματικά στο εργαστήριο σε ποντίκια τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες και ανοίγει το δρόμο για τη δημιουργία αποτελεσματικής θεραπείας, δίνοντας ελπίδα σε εκατομμύρια ανθρώπους. Ηδη έχει κατατεθεί πρόταση ευρεσιτεχνίας για τη φαρμακευτική και θεραπευτική εκμετάλλευση από την ελληνική ερευνητική ομάδα, ενώ δημιουργήθηκε στο Ηράκλειο εταιρεία τεχνοβλαστός για την παραγωγή και αξιοποίηση των φαρμακευτικών και άλλων θεραπευτικών προϊόντων!

Η τεράστια αυτή επιτυχία δείχνει τις μεγάλες δυνατότητες των Ελλήνων επιστημόνων και ταυτόχρονα αποτελεί πυξίδα ουσιαστικής ανάπτυξης για τις τυφλές πολιτικές ηγεσίες, που καταδυναστεύουν τον τόπο με ανοησίες που κατάντησαν επικίνδυνες.

Η μελέτη δημοσιεύεται σήμερα στο παγκοσμίου κύρους επιστημονικό περιοδικό «PLoS Biology» και ταυτόχρονα στην «Ε» σε παγκόσμια αποκλειστικότητα.

Κύριε Γραβάνη, πότε ξεκινήσατε την έρευνα;
 
«Η ερευνητική προσπάθεια του Εργαστηρίου Φαρμακολογίας της Ιατρικής Σχολής Κρήτης για τις μικρονευροτροφίνες ξεκίνησε πριν από περίπου δέκα χρόνια. Το 2004 περιγράφηκε στο PNAS (επίσημο περιοδικό της Αμερικανικής Ακαδημίας Επιστημών) ο μηχανισμός με τον οποίο η ενδογενής νευροστεροειδής ορμόνη δευδροεπιανδροστερόνη (DHEA) προστατεύει τους νευρώνες από την εκφύλιση και τελικά το θάνατό τους με μια διαδικασία που ονομάζεται κυτταρική απόπτωση, που στην ουσία είναι μια διαδικασία ενεργοποίησης μηχανισμών κυτταρικής αυτοκτονίας. Διαπιστώθηκε ότι η DHEA αναστέλλει το βασικό μηχανισμό της νευρωνικής απόπτωσης και εκφύλισης, διεγείροντας την παραγωγή των αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών της οικογένειας Bcl-2, ενώ παράλληλα ανέστελλε την ενεργοποίηση της προ-αποπτωτικής πρωτεΐνης Bad. Η νευροορμόνη DHEA είναι μια πολύ σημαντική στεροειδής ορμόνη στον άνθρωπο, διότι από αυτή παράγονται οι στεροειδείς ορμόνες του φύλου (οιστρογόνα, ανδρογόνα).

Από τον τότε μηχανισμό δράσης της DHEA έλειπε η γνώση για το ποιος είναι ο κυτταρικός υποδοχέας, η κλειδαριά δηλαδή πάνω στο νευρώνα που εξειδικευμένα αναγνωρίζει την DHEA, η οποία, λειτουργώντας σαν κλειδί, ανοίγει τους μηχανισμούς αναστολής της νευρωνικής απόπτωσης, με τελικό αποτέλεσμα την επιβίωση του νευρώνα. Στην πρόσφατη ερευνητική δουλειά που δημοσιεύεται αυτό το μήνα στο έγκυρο διεθνές περιοδικό "PLoS Biology", περιγράφηκε ακριβώς η φύση αυτού του υποδοχέα, που δεν είναι άλλος από τον υποδοχέα που αναγνωρίζει το σημαντικότερο νευροτροφικό παράγοντα, τον NGF (Νευρωνικός Αυξητικός Παράγων). Η DHEA συνδέεται με τους υποδοχείς του NGF και στην ουσία μιμείται μερικές από τις νευροτροφικές, νευροπροστατευτικές δράσεις του NGF, ενεργοποιώντας τους ίδιους κυτταρικούς μηχανισμούς νευροπροστασίας. Τα αποτελέσματα της έρευνας, τη δημοσίευση της οποίας οι ερευνητές του Πανεπιστημίου Κρήτης αφιέρωσαν στο δάσκαλό τους, καθηγητή Κώστα Σέκερη, που έφυγε από τη ζωή τον προηγούμενο χρόνο, δείχνουν ότι η DHEA μπορεί κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες να υποκαθιστά κάποιες σημαντικές λειτουργίες του βασικού νευροπροστατευτικού, νευροτροφικού παράγοντα NGF».

Αρχαία υπόθεση

Ποιες είναι αυτές οι λειτουργίες;
 
«Πράγματι, στους ποντικούς που έχει απαλειφθεί το γονίδιο που είναι υπεύθυνο για την παραγωγή του NGF, η χορήγηση DHEA σώζει τους αισθητικούς και τους συμπαθητικούς νευρώνες των ζώων αυτών. Πιθανά το ίδιο ισχύει έμμεσα και για τους κινητικούς νευρώνες, αλλά αυτό μένει να αποδειχθεί. Οι αισθητικοί και συμπαθητικοί νευρώνες, για να επιβιώσουν, έχουν την ανάγκη συνεχούς παρουσίας του NGF, εάν δε αυτός λείπει οδηγούνται ταχύτατα σε αποπτωτικό θάνατο. Είναι ενδιαφέρον ότι τα επίπεδα της DHEA στον εγκέφαλο ελαττώνονται κατά πολύ κατά τη γήρανση, καθώς και σε νευροεκφυλιστικά νοσήματα, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ. Το ίδιο ισχύει και για τα επίπεδα της νευροτροφίνης NGF. Εικάζεται ότι η ταυτόχρονη ελάττωση των επιπέδων των δύο αυτών ενδογενών νευροπροστατευτικών παραγόντων (DHEA, NGF) κατά τη γήρανση αφήνει τον εγκέφαλο απροστάτευτο και διευκολύνει στην εμφάνιση ή την επιτάχυνση των νευροεκφυλιστικών νόσων, ιδιαίτερα σε άτομα με γενετική προδιάθεση να εμφανίσουν αυτά τα νοσήματα».

Οι νευροτροφίνες, δηλαδή, αποδεικνύονται ουσίες-κλειδιά;
 
«Βεβαίως, η έρευνα αυτή ανέδειξε όμως και μια άλλη, πολύ ενδιαφέρουσα επιστημονική υπόθεση: η DHEA ήταν κατά πάσα πιθανότητα μια αρχέγονη νευροτροφίνη των πρώτων πολύ απλών οργανισμών κατά τη διάρκεια της εξέλιξης των ειδών, η οποία μετά, με την εμφάνιση πολυπλοκότερων οργανισμών -των σπονδυλωτών, αντικαταστάθηκε από πιο πολύπλοκες νευροτροφίνες πολυπεπτιδικής φύσης, όπως ο NGF. Και τα δύο είδη νευροτροφικών παραγόντων χρησιμοποιούσαν για να δράσουν τους ίδιους κυτταρικούς υποδοχείς-κλειδαριές αναγνώρισης, οι οποίοι παρέμειναν αναλλοίωτοι στο διάβα του χρόνου, πριν από 500 εκατομμύρια χρόνια μέχρι σήμερα.

Στην ερευνητική ομάδα του Πανεπιστημίου Κρήτης συμμετείχαν ο υποψήφιος διδάκτορας Ι. Λαζαρίδης και ο λέκτορας Φαρμακολογίας Ι. Χαραλαμπόπουλος, καθώς και η ερευνήτρια Ι. Αλεξάκη, οι μεταπτυχιακοί φοιτητές Ι. Πεδιαδιτάκης, Π. Ευσταθόπουλος και ο καθηγητής Η. Καστανάς. Τα ευρήματα της έρευνας έχουν ενδιαφέρουσες φαρμακολογικές και πιθανά θεραπευτικές εφαρμογές. Υπάρχουν ήδη σημαντικά ερευνητικά και κλινικά δεδομένα που συνηγορούν στην αποτελεσματικότητα της νευροτροφίνης NGF στην αντιμετώπιση πολλών νευροεκφυλιστικών διεργασιών, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, η σκλήρυνση κατά πλάκας ή η εκφύλιση της ωχράς κηλίδας στον οφθαλμό. Το πρόβλημα όμως με τη χορήγηση του NGF στους ασθενείς είναι ότι είναι δύσκολο να φτάσει στον εγκέφαλο, διότι είναι μια μικρή πρωτεΐνη, που είτε καταστρέφεται από τα υγρά του στομάχου είτε, εάν χορηγηθεί παρεντερικά με ένεση, δεν περνά τον αιματεγκεφαλικό φραγμό. Τα ευρήματα της παρούσας έρευνας αναδεικνύουν μία άλλη δυνατότητα, την αντικατάσταση της NGF από την DHEA, η οποία ως μικρή λιπόφιλη ορμόνη μπορεί άνετα να χορηγηθεί από το στόμα, διαπερνά αναλλοίωτη από το στόμαχο στη συστηματική κυκλοφορία και φτάνει πολύ εύκολα στον εγκέφαλο. Εδώ όμως προκύπτει ένα άλλο φαρμακολογικό εμπόδιο. Οπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η DHEA είναι μια προ-ορμόνη που μετατρέπεται στον οργανισμό σε οιστρογόνα και ανδρογόνα. Η χρόνια χορήγηση της, λοιπόν, είναι προβληματική, διότι οδηγεί στη σημαντική αύξηση των ορμονών αυτών που μπορούν να δημιουργήσουν σοβαρά προβλήματα, ιδιαίτερα σε ασθενείς με γενετική προδιάθεση για ορμονοεξαρτώμενα νεοπλάσματα, όπως ο καρκίνος του στήθους, της μήτρας ή του προστάτη».

Πώς αντιμετωπίζεται αυτή η πτυχή, κ. Γραβάνη;
 
«Για να ξεπεραστεί αυτό το εμπόδιο, η ερευνητική ομάδα της Κρήτης αναζήτησε τη συνεργασία ταλαντούχων οργανικών χημικών στο Εθνικό Ιδρυμα Ερευνών στην Αθήνα (διευθύντρια έρευνας Θ. Καλογεροπούλου και ερευνητής Ν. Αυλωνίτης), οι οποίοι "αλλοίωσαν" χημικά την DHEA, συνθέτοντας νέες ουσίες (μικρονευροτροφίνες) που διατηρούν την αντι-αποπτωτική, νευροπροστατευτική δράση της, αλλά έχουν χάσει την ιδιότητα να μετατρέπονται σε οιστρογόνα και ανδρογόνα. Η κοινή αυτή προσπάθεια δημοσιεύθηκε πρόσφατα στο επίσημο περιοδικό της Αμερικανικής Εταιρείας Χημείας (Journal Medicinal Chemistry). Επιπλέον, καθηγητές και φοιτητές κατέθεσαν διεθνές δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για την προστασία των πνευματικών δικαιωμάτων της ανακάλυψης και την πιθανή εμπορική εκμετάλλευσή της για την παραγωγή νέων νευροπροστατευτικών φαρμάκων κατά των νευροεκφυλιστικών νοσημάτων.
Για την ανακάλυψη αυτή έχει ήδη ενδιαφερθεί μια σημαντική καναδοαμερικανική εταιρεία, η οποία χρηματοδότησε τη σύσταση εταιρείας-τεχνοβλαστό στο Πανεπιστήμιο Κρήτης (Bionature ΕΑ), η οποία διερευνά τώρα τη συνεργασία με μεγάλες διεθνείς φαρμακευτικές εταιρείες για τις πρώτες κλινικές δοκιμές των νέων νευροπροστατευτικών συνθετικών μικρονευροτροφινών στον άνθρωπο.

Δίπλωμα ευρεσιτεχνίας

Τον καιρό αυτό η ερευνητική ομάδα στο Πανεπιστήμιο Κρήτης και στο Ιδρυμα Τεχνολογίας & Ερευνας (IESL-ΙΤΕ) συνεργάζεται με άλλους Ελληνες ερευνητές για τη διερεύνηση της φαρμακολογικής δράσης των μικρονευροτροφινών σε πειραματικά μοντέλα νευροεκφυλιστικών ασθενειών, όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας, οι νόσοι του Πάρκινσον, του Αλτσχάιμερ, ή η εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς. Τα πρώτα θετικά μηνύματα έρχονται από τη συνεργασία με το Εργαστήριο Κυτταρικής Ανοσολογίας του Ιατροβιολογικού Ινστιτούτου της Ακαδημίας Αθηνών (Διευθύντρια Ερευνας Β. Πανουτσακοπούλου και υποψήφια διδάκτωρ Μ. Αγγελακοπούλου). Η συνεργατική αυτή προσπάθεια δείχνει πειστικά ότι οι συνθετικές μικρονευροτροφίνες όχι μόνο προστατεύουν τα πειραματόζωα από την ανάπτυξη αλλεργικής εγκεφαλίτιδας (πειραματικό μοντέλο της νόσου της σκλήρυνσης κατά πλάκας), αλλά αναστρέφουν και την ήδη υπάρχουσα νόσο. Τα αποτελέσματα αυτά έχουν ήδη αποτελέσει αντικείμενο αίτησης διεθνούς διπλώματος ευρεσιτεχνίας, ενώ η σχετική επιστημονική δημοσίευση βρίσκεται στο στάδιο της συγγραφής της.

Η ιστορία των μικρονευροτροφινών αναδεικνύει τις δυνατότητες του ελληνικού επιστημονικού δυναμικού. Νέοι ταλαντούχοι επιστήμονες και φοιτητές που εργάζονται στα ελληνικά πανεπιστήμια και ερευνητικά κέντρα μπορούν με το κατάλληλο θεσμικό καθεστώς λειτουργίας και την οικονομική υποστήριξη της πολιτείας και του ιδιωτικού τομέα να παράγουν έρευνα διεθνώς ανταγωνιστική και προϊόντα υψηλής προστιθέμενης αξίας, παρεμβαίνοντας αποφασιστικά στην αναγκαία αλλαγή και εκσυγχρονισμό της παραγωγικής βάσης της χώρας». *

Πηγή: www.enet.gr